Promise à Henri, fils de François 1er, la jeune Catherine de Médicis quitte l'Italie pour s'installer en France, où elle se prête un peu malgré elle aux jeux et aux intrigues de la cour. Heureusement, sa fidèle sœur de lait Francesca et leur nourrice Mona Lisa, surnommée la Joconde, l'accompagnent et veillent sur elle pendant cette transition. Francesca n'a rien d'une femme conventionnelle. La fille de la Joconde s'avère en effet une combattante supérieure à bien des soldats du château et on la désigne rapidement "garde du corps" de Catherine. Les railleries des hommes et les regards hautains des courtisanes pleuvent sur la fougueuse demoiselle, qui emprunte de surcroît la tenue réservée aux chevaliers du roi.

Prodigieux savant et allié des deux sœurs de lait, le prophète Nostradamus leur présentera un inestimable cartable rouge que lui a confié le roi. Les documents qu'il contient pourraient bien assurer le salut de l'humanité. Car, au-delà de ce qui se trame derrière les murs du château, c'est le royaume en entier qui croule sous les hostilités entre catholiques et protestants, traduites en guerre contre l'Espagne. Malgré sa grande sagesse, Mona Lisa ne se serait jamais imaginé que la sauvegarde de ce cartable, et donc de la civilisation dans son ensemble, incomberait à ses deux protégées...