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Sherlock Holmes, berühmtester Detektiv aller Zeiten und Erfinder der Deduktion, klärt zusammen mit Dr. Watson jeden Fall auf. Die Box versammelt insgesamt 14 Kriminalfälle aus Doyles Kurzgeschichtenbänden Die Memoiren des Sherlock Holmes und Die Rückkehr des Sherlock Holmes. Darunter Holmes’ allererster Fall wie auch sein vermeintlich letzter Fall, in dem er sich seinem großen Gegner, Professor Moriarty, geschlagen geben muss und an den Reichenbachfällen sein Leben zu lassen scheint.

London, Ende des 19. Jahrhunderts. Dr. John Watson, pensionierter Armeearzt, ist auf der Suche nach einer Bleibe in der britischen Hauptstadt, als er in einer Bar auf einen alten Bekannten trifft. Der macht ihn im Laboratorium des St. Bartholomew‘s Hospital mit seinem Kollegen Sherlock Holmes bekannt und kurz darauf beziehen Holmes und Watson das berühmte Apartment in der Baker Street 221 B, das in Zukunft Schauplatz und Ausgangspunkt zahlreicher Kriminalabenteuer des außergewöhnlichen Duos sein wird.

Auf dem Geschlecht der Baskervilles liegt ein grauenvoller Fluch: Seit ihr Vorfahr Hugo mit seinem unmoralischen Leben und einem gotteslästerlichen Eid die Mächte der Hölle heraufbeschwor, wird sein Geschlecht von einem unheimlichen Geisterhund verfolgt. Nach dem Tod Sir Charles, reist sein Erbe Henry nach England, um den Stammsitz der Baskervilles zu beziehen, doch zuvor sucht er den Rat Sherlock Holmes'.

Nach den blutigen Ereignissen in Afghanistan wird der junge Militärarzt Dr. John Watson nach Hause auf einen Genesungsurlaub geschickt. Auf der Suche nach einer Wohnung lernt er in London den eigenwilligen beratenden Detektiv Sherlock Holmes kennen und mietet sich mit ihm gemeinsam in der Baker Street 221b ein. Schon bald begleitet Watson seinen neuen Bekannten bei Nachforschungen. In einem verlassenen Haus wurde die Leiche eines Enoch Drebber gefunden.

Nach dem Mord an ihrem Komplizen Sutton werden die Bankräuber Hayward, Biddle und Moffat von der Polizei gejagt. Die Lage für sie verschlimmert sich noch, als ein Unbekannter das Gerücht streut, Moffat habe Staatsgeheimnisse gestohlen. - Während der beratende Detektiv Sherlock Holmes darauf wartet, mehr über den Verbleib der Bankräuber zu erfahren, erreicht ihn der Brief eines Lord St. Simon. Dessen Braut Hatty ist am Abend der Hochzeit spurlos verschwunden. Der Adelige hat einen Verdacht gegen seine frühere Geliebte Flora Millar.

Nach dem Tod seines Großonkels Iggie Ephrussi erbt Edmund de Waal eine Sammlung japanischer Miniaturschnitzereien – so genannte Netsuke. Auf der Suche nach ihrer Herkunft und jenen Menschen, die sie einst besaßen, begibt er sich auf die Reise nach Paris, Wien, Odessa und Tokio. Dabei lernt er die bewegende Geschichte seiner Vorfahren kennen und erzählt sie. Die Ephrussi gehören im 19. und 20. Jahrhundert zu den einflußreichsten und wohlhabendsten jüdischen Bankiersfamilien. In den Zeiten des aufkeimenden Antisemitismus wird der Familie ihre Herkunft zum Verhängnis. Sowohl Einfluß als auch Reichtum schwinden schnell – ein Existenzkampf beginnt.

Die Sicherheit Europas scheint in Gefahr, weil ein wichtiges Staats-Dokument verschwunden ist. Der englische Premierminister sitzt persönlich auf Sherlock Holmes' Sofa, um ihn mit dem Fall zu betrauen. Im Verlauf seiner Ermittlungen stößt Holmes auf einen ermordeten Spion, eine eingeschüchterte Ehefrau und schlussendlich auf den gesuchten Brief.

Der ehrbare Mr. John Scott Eccles übernachtet bei seinem Bekannten Aloysius Garcia. Als er des Morgens erwacht, findet er das Haus verlassen vor. Selbst die Dienerschaft ist nicht auffindbar. Wenig später erfährt er von der Polizei, daß sein Gastgeber in dieser Nacht auf freiem Feld ermordet wurde. Natürlich gerät Eccles in Verdacht. Nur Sherlock Holmes verfolgt eine ganz andere Spur.

Der Sohn des reichen und angesehenen Duke of Holdernesse ist aus seinem Internat verschwunden. Obwohl es anfangs Hinweise auf eine freiwillige Flucht gibt, deuten alle neu auftauchenden Spuren auf eine Entführung hin. Als der in derselben Nacht verschwundene Deutschlehrer tot aufgefunden wird, steht Sherlock Holmes vor einem wahrhaft kniffligen Problem.

Auf der einsamen Landstraße zwischen Farnham und Chiltern Grange ist die junge, hübsche Miss Violett Smith regelmäßig mit dem Fahrrad unterwegs. Als sie bemerkt, dass sie immer wieder von einem Mann verfolgt wird, bittet sie Sherlock Holmes um Hilfe. Dieser wittert einen interessanten Fall und macht sogleich unliebsame Bekanntschaft mit den Fäusten eines Verehrers seiner Klientin. Er muss herausfinden, warum die verarmte Musiklehrerin eine so begehrte Braut ist.

Die bezaubernde Lady Brackenstall bezeugt den Raubmord an ihrem Mann, der brutal mit einem Schürhaken erschlagen wurde. Der Fall scheint nicht nur abgeschlossen, sondern auch für einen Meisterdetektiv wie Sherlock Holmes viel zu trivial. Wenn da nicht diese drei verdächtigen Weingläser wären.

Lord St. Simon heiratet Miss Hatty Doran, die Tochter eines amerikanischen Millionärs, was für beide von nicht geringem Nutzen ist: Er kann dank ihrer großzügigen Mitgift wieder einen angemessenen Lebensstil pflegen. Ihr verhilft sein Name zu sozialem Aufstieg in die Kreise des englischen Hochadels. Doch unmittelbar nach der kirchlichen Trauung ist die Braut verschwunden. Hat das etwas mit dem unerwünschten Erscheinen der ehemaligen Freundin des Lord zu tun? Sherlock Holmes verfolgt seine eigene Theorie.

Jefferson Hope ist tot! Als der Detektiv Sherlock Holmes mit Dr. Watson und Inspektor Lestrade Hopes Hinterlassenschaften durchgeht, finden die Männer endlich heraus, was Hope zu seinen Taten getrieben hat; zu den brutalen Morden an Enoch Drebber und Joseph Stangerson. Durch Hopes Aufschriebe erfahren sie von John Ferrier, der einst – vor vielen Jahren - gemeinsam mit der jungen Lucy in der Wüste Nevadas zu verschmachten drohte und dann von den Mormonen unter der Führung von Brigham Young gerettet wurde.