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Just in time for Sherlock Holmes, the major motion picture starring Robert Downey, Jr. and Jude Law: the world’s greatest fictional detective and his famous sidekick Dr. Watson are on their first trip across the Atlantic as they solve crimes all over 19th-century America - from the bustling neighborhoods of New York, Boston, and D.C. to fog-shrouded San Francisco. The world’s best-loved British sleuth faces some of the most cunning criminals America has to offer and meets America’s most famous figures.

Late one night, Sir Charles Baskerville is attacked. Sherlock Holmes, the world's greatest detective, is on the case.

Der Reporter Manning ist tot! Für Inspektor Mallory ist der Fall klar, der in der schäbigen Absteige gefundene Abschiedsbrief spricht eine eindeutige Sprache. Die schrecklichen Erlebnisse der letzten Zeit und die grauenvollen Taten, über die der Reporter für den Daily New Yorker berichten musste, habe ihn in den Selbstmord getrieben. Doch Hutchinson Hatch sieht die ganze Sache etwas anders und wundert sich nicht nur über die fehlende Leiche, sondern auch über den Namen auf der Rückseite des vermeintlichen Abschiedsbriefs.

Bürgermeisterwahl in New York. Die Kandidaten der beiden größten Parteien werden durch pikante Enthüllungen schwer beschädigt. Nutznießer ist der Millionär Theodor "Teddy" Stamp, der durch seine spektakulären Auftritte und rigorose Law & Order-Politik viele Stimmen für sich gewinnen kann. Als ihm auch noch gewalttätige Unruhen in die Karten spielen, erwacht bei Hutchison Hatch das Misstrauen.

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts filmen Fotografen die ersten bewegten Bilder. Straßenszenen aus dem pulsierenden Leben New Yorks gehören zu den beliebten Motiven. So wird auch zufällig die Ausführung eines raffinierten Mordes auf Film gebannt, wobei dies in dem Getümmel zunächst niemandem auffällt. Bei einer Wiederaufführung dieser Filme erkennt ein Mann im Publikum die Zusammenhänge und will sofort zur Polizei. Auf dem Weg dorthin wird er ermordet.

Warum wurde Alexander Swift, der bekannte Komponist, ermordet? Hat es etwas mit den geheimnisvollen Noten zu tun, die nach Swifts Tod plötzlich spurlos verschwunden sind? Professor van Dusen und Hutchinson Hatch dämmert bald, dass es weitere Opfer geben wird, wenn es ihnen nicht gelingt, noch rechtzeitig einzugreifen und dem kaltblütigen Verbrecher das Handwerk zu legen, der für seine Ziele über Leichen geht.

Nach den schicksalhaften Ereignissen im Sanatorium des ermordeten Doktor Lorraine gerät Moriarty mehr und mehr zwischen die Fronten zweier verfeindeter Familien, die zur Unterwelt New Yorks gehören. Doch Moriarty nimmt die Herausforderung an und bedient sich einiger trickreicher Kniffe, um die Kontrahenten gegeneinander auszuspielen. Am Ende wähnt er sich bereits als Sieger. Bis er erkennen muss, dass er einen fatalen Fehler begangen hat.

An einem einsamen See im US-Bundesstaat New Jersey kommt es gleich zu mehreren denkwürdigen Begegnungen. Schüsse fallen. Im Gras liegt eine Leiche. Im Haus selbst eine mysteriöse tote Frau. James Moriarty kommt zu spät, um die beiden Verbrechen zu verhindern. Ebenso der wenig später eintreffende Professor van Dusen. Die beiden ungleichen Männer machen sich an die Untersuchung des Falles. Dabei lüftet Moriarty sein Geheimnis, wie er hierher gelangt ist und welche Karriere er in der bösen Neuen Welt gemacht hat.

Im ländlichen England wird eine Gruppe friedliebender Mönche auf bestialische Weise ermordet. Zunächst fehlt jegliches Motiv für die abscheuliche Bluttat. Lediglich ein altes Tagebuch scheint entwendet worden zu sein. Noch ahnt niemand, welche Bedrohung für das Empire und die gesamte Menschheit heraufzieht. Als ein bekannter Kryptologe ebenfalls auf brutale Art ermordet wird, ruft dies Mycroft Holmes und die Sonderermittler auf den Plan. Eine erste heiße Spur scheint in die Vereinigten Staaten zu führen. Offenbar muss ein weiterer Gelehrter um sein Leben fürchten.

Oscar Wilde und Mycroft Holmes haben mit der Unterstützung ihrer Mitstreiter einen wichtigen Sieg gegen den Zirkel der Sieben erzielt. Doch die Freude darüber währt nicht lange, denn kurz darauf ist Mycroft Holmes verschwunden. Alles deutet darauf hin, dass er von Dracula entführt wurde. Die Spuren führen zu einem einsamen Haus auf der französischen Seite des Ärmelkanals.

Unter New Yorks Polizisten bricht plötzlich eine Welle schwerer Verbrechen und Amokläufe aus. Es kommt zu Raub, Mord und Totschlag. Das Police Department ist in seinen Grundfesten erschüttert und Panik macht sich in der Öffentlichkeit breit. Hutchison Hatch und Professor Van Dusen suchen fieberhaft nach der Ursache. Was treibt die Polizisten in den Wahnsinn? Verfolgt jemand im Hintergrund damit gezielt eine Absicht und wenn ja, welche? Ihre Ermittlungen bringen sie in die Schusslinie eines skrupellosen Gegners.